ГЕНЕРИЧНО НАИМЕНОВАНИЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
RIVAROXABAN
1. Показания
Профилактика на венозeн тромбоемболизъм (ВТЕ) при възрастни пациенти, подложени на елективно тотално ставно протезиране на тазобедрената или на колянната става.
2. Дозировка и начин на приложение
Препоръчваната доза е 10 mg rivaroxaban, приети перорално един път дневно. Първоначалната доза трябва да бъде приета 6 до 10 часа след операцията, при условие че хемостазата е установена. Продължителността на лечението зависи от индивидуалния риск за венозен тромбоемболизъм на всеки пациент, който се определя от вида на ортопедичната операция.
- За пациенти, подложени на голяма операция на тазобедрената става, се препоръчва продължителност на лечението 5 седмици.
- За пациенти, подложени на голяма операция на коляното, се препоръчва продължителност на лечението 2 седмици.
Ако бъде пропусната някоя доза, пациентът трябва да приеме Xarelto незабавно и на следващия ден да продължи с приема един път дневно както преди.
Xarelto може да се приема със или без храна.
3. Противопоказания
Свръхчувствителност към активното вещество или някое от помощните вещества. Клинично значимо, активно кървене. Чернодробно заболяване, свързано с коагулопатия и клинично значим риск от кървене. Бременност и кърмене.
4. Специални предупреждения за употреба
Риск от хеморагия
Няколко подгрупи пациенти, описани по-подробно по-долу, са с повишен риск от кървене. Тези пациенти следва да бъдат внимателно мониторирани за белези на свързани с кървене усложнения след началото на лечението. Това може да става чрез редовни клинични прегледи на пациентите, често проверяване на раневия дренаж и периодично измерване на хемоглобина. При всяко неизяснено понижаване на хемоглобина или кръвното налягане трябва да се търси източник на кървене.
Бъбречно увреждане
При пациенти с тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс < 30 ml/min) е възможно плазмените нива на rivaroxaban да бъдат значително повишени, което може да доведе до повишен риск от кървене. Не се препоръчва употребата при пациенти с креатининов клирънс < 15 ml/min. Xarelto трябва да се прилага внимателно при пациенти с креатининов клирънс 15 – 29 ml/min. Xarelto трябва да се прилага внимателно при пациенти с умерено бъбречно увреждане (креатининов клирънс 30 – 49 ml/min), които получават едновременно други лекарства, повишаващи плазмените концентрации на rivaroxaban.
Чернодробно увреждане
При пациенти с цироза и умерено чернодробно увреждане (клас B по Child Pugh) е възможно плазмените нива на rivaroxaban да бъдат значително повишени, което може да доведе до повишен риск от кървене. Xarelto е противопоказан при пациенти с чернодробно заболяване, което е свързано с коагулопатия и клинично значим риск от кървене. Xarelto може да се използва внимателно при пациенти с цироза и умерено чернодробно увреждане (Child Pugh B), ако то не е свързано с коагулопатия.
Взаимодействие с други лекарствени продукти
Не се препоръчва употребата на Xarelto при пациенти, които получават едновременно системно лечение с азолови антимикотици (като кетоконазол, итраконазол, вориконазол и посаконазол) или HIV-протеазни инхибитори (напр. ритонавир). Тези активни вещества са мощни инхибитори на CYP3A4 и P-gp и по тази причина могат да повишат плазмената концентрация на rivaroxaban до клинично значимо ниво, което може да доведе до повишен риск от кървене. Очаква се флуконазол да има по-слаб ефект върху експозицията на rivaroxaban и може внимателно да бъде прилаган едновременно. Необходимо е внимание при пациенти, които едновременно са на лечение с лекарствени продукти, които повлияват кръвосъсирването, като нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС), ацетилсалицилова киселина, инхибитори на тромбоцитната агрегация или други антитромботични средства. За пациентите с риск за улцеративно стомашно-чревно заболяване може да се помисли за подходящо профилактично лечение.
Други рискови фактори за кървене
Подобно на други антитромботични агенти rivaroxaban трябва да се прилага внимателно при пациенти с повишен риск от кървене, като:
- вродени или придобити нарушения на хемостазата
- неконтролирана тежка артериална хипертония
- активни язви на гастроинтестиналният тракт
- гастроинтестинални язви в близкото минало
- съдова ретинопатия
- интракраниални или интрацеребрални хеморагии в близкото минало
- съдови аномалии на главния или гръбначния мозък
- неотдавнашна хирургична интервенция върху главния мозък, гръбначния мозък или очите.
Хирургично лечение на фрактури на бедрената кост
Rivaroxaban не е изследван в рамките на клинични изпитвания при пациенти, подложени на хирургично лечение на фрактури на бедрената кост, за проучване на ефикасността и безопасността му при такива пациенти. По тази причина rivaroxaban не се препоръчва при тези пациенти.
Спинална/епидурална анестезия или пункции
При прилагане на невроаксиална анестезия (спинална/епидурална анестезия) или при спинални/епидурални пункции пациентите, лекувани с антитромботични средства като профилактика срещу тромбоемболични усложнения, са с повишен риск за развитие на епидурални или спинални хематоми, които биха могли да доведат до продължителна или постоянна парализа. Рискът от подобни събития може да е повишен при използването на трайни епидурални катетри в постоперативния период или при едновременното използване на лекарствени продукти, повлияващи хемостазата. Също така рискът може да бъде повишен при травматично или неколкократно епидурално пунктиране. Пациентите трябва да бъдат следени често за признаци и симптоми на неврологично увреждане (напр. изтръпване или слабост в краката, чревна дисфункция или дисфункция на пикочния мехур). Ако бъде забелязан неврологичен дефицит, се налага спешна диагностика и лечение. Преди невроаксиални интервенции лекарят трябва да прецени съотношението между потенциалните ползи и рискове при пациентите на антикоагулантно лечение или при пациентите, на които предстои антикоагулантно лечение като антитромботична профилактика. Епидуралният катетър не трябва да се отстранява по-рано от 18 часа след последния прием на rivaroxaban. Следващата доза rivaroxaban трябва да се приложи не по-рано от 6 часа след отстраняването на катетъра. В случай на травматично пунктиране приемът на rivaroxaban трябва да се отложи с 24 часа.
Взаимодействие с индуктори на CYP3A4
Едновременното използване на rivaroxaban с мощни индуктори на CYP3A4 (напр. рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал или жълт кантарион) може да доведе до намалени плазмени концентрации на rivaroxaban. Едновременното прилагане на мощни индуктори на CYP3A4 трябва да става внимателно.
Информация за помощните вещества
Xarelto съдържа лактоза. Пациенти с редки наследствени проблеми на галактозна непоносимост, Lapp лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат това лекарство.
5. Лекарствени и други взаимодействия
Инхибитори на CYP3A4 и P-gp
Едновременното приложение на rivaroxaban и кетоконазол (400 mg един път дневно) или ритонавир (600 mg два пъти дневно) води до 2,6 пъти / 2,5 пъти по-висока AUC за rivaroxaban и 1,7 пъти / 1,6 пъти по-висока средна Cmax, със значително повишаване на фармакодинамичните ефекти, което може да доведе до повишен риск от кървене. По тази причина не се препоръчва употребата на rivaroxaban при пациенти, които получават едновременно системно лечение с азолови антимикотици като кетоконазол, итраконазол, вориконазол и посаконазол или HIV-протеазни инхибитори. Тези активни вещества са мощни инхибитори на CYP3A4 и P-gp. Очаква се флуконазол да има по-малък ефект върху експозицията на rivaroxaban и може внимателно да бъде прилаган едновременно. Очаква се активни вещества, които инхибират мощно само един от пътищата на елиминиране на rivaroxaban – или CYP3A4 или P-gp – да повишат в по-малка степен плазмените концентрации на rivaroxaban. Например Clarithromycin (500 mg два пъти на ден), който се приема за силен инхибитор на CYP3A4 и умерен инхибитор на P-gp, е довел до повишаване на средната равновесна AUC за rivaroxaban 1,5 пъти и на Cmax – с 1,4 пъти. Приема се, че това повишаване не е клинично значимо. Еритромицин (500 mg три пъти дневно), който инхибира умерено CYP3A4 и P-gp, е довел до 1,3 пъти повишение на средната AUC и Cmax за rivaroxaban. Приема се, че това повишаване не е клинично значимо.
Антикоагуланти
След комбинирано приложение на еноксапарин (единична доза от 40 mg) и rivaroxaban (единична доза 10 mg) е наблюдаван адитивен ефект върху активността на антифактор Xa, без други ефекти по отношение на коагулационните тестове (PT, aPTT). Еноксапарин не е променил фармакокинетиката на rivaroxaban. Поради повишения риск от кървене е необходимо внимание при пациенти, които са на едновременно лечение с други антикоагуланти.
НСПВС/инхибитори на тромбоцитната агрегация
Не е наблюдавано клинично значимо удължаване на времето на кървене след едновременно приложение на rivaroxaban и 500 mg напроксен. Въпреки това е възможно да има пациенти с по-изразен фармакодинамичен отговор. Не са наблюдавани клинично значими фармакокинетични или фармакодинамични взаимодействия при едновременно приложение на rivaroxaban и 500 mg ацетилсалицилова киселина. Клопидогрел (300 mg начална доза, последвана от 75 mg поддържаща доза) не е проявил фармакокинетично взаимодействие, но е наблюдавано значимо удължаване на времето на кървене при една подгрупа пациенти, което не е корелирало с агрегацията на тромбоцитите, нивата на P-selectin или GPIIb/IIIa рецепторите. Необходимо е внимание при пациенти, които едновременно са лекувани с НСПВС (включително ацетилсалицилова киселина) и инхибитори на тромбоцитната агрегация, понеже тези лекарствени продукти обикновено повишават риска от кървене.
Индуктори на CYP3A4
Едновременото приложение на rivaroxaban и мощния индуктор на CYP3A4 рифампицин води до около 50 % понижаване на средната AUC за rivaroxaban, с успоредно намаляване на фармакодинамичните му ефекти. Едновременната употреба на rivaroxaban с други мощни индуктори на CYP3A4 (напр. фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал или жълт кантарион) също може да доведе до намалени плазмени концентрации на rivaroxaban. Приема се, че понижаването на плазмените концентрации на rivaroxaban не е клинично значимо. Едновременното прилагане на мощни индуктори на CYP3A4 трябва да става внимателно.
Други едновременни терапии:
Не са наблюдавани клинично значими фармакокинетични или фармакодинамични взаимодействия при едновременно приложение на rivaroxaban и мидазолам (субстрат на CYP3A4), дигоксин (субстрат на P-gp) или аторвастатин (субстрат на CYP3A4 и P-gp). Rivaroxaban нито инхибира, нито индуцира някоя от основните изоформи на CYP, например CYP3A4. Не са наблюдавани клинично значими взаимодействия с храни.
Лабораторни показатели
Коагулационните параметри (напр. PT, aPTT, HepTest) се повлияват според очакванията с оглед на механизма на действие на rivaroxaban.
6. Приложение по време на бременност и кърмене
Фертилитет
Не са провеждани специфични изпитвания с rivaroxaban при хора за оценка ефектите по отношение на фертилитета. При едно изпитване за мъжкия и женския фертилитет при плъхове не са наблюдавани ефекти.
Бременност
Липсват адекватни данни от употребата на rivaroxaban при бременни жени. Изпитванията при животни показват репродуктивна токсичност. Поради потенциалната репродуктивна токсичност, присъщия риск от кървене и данните, показващи, че rivaroxaban преминава през плацентата, Xarelto е противопоказан по време на бременност. Жените с детероден потенциал трябва да избягват да забременяват по време на лечението с rivaroxaban.
Кърмене
Няма данни от употребата на rivaroxaban при кърмачки. Експерименталните изпитвания при животни показват, че rivaroxaban се секретира в млякото. По тази причина rivaroxaban е противопоказан в периода на кърмене. Трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето или да се преустанови/не се приложи терапията.
7. Влияние върху способността за шофиране и работа с машини
Има съобщения за синкоп и замаяност при постоперативни условия, които могат да повлияят способността за шофиране и работа с машини. Тези нежелани реакции се съобщават като нечести. Пациентите, при които се развият тези нежелани реакции, не трябва да шофират или използват машини.
8. Нежелани лекарствени реакции
Максималната продължителност на приложение на rivaroxaban в ДД 10 mg, при която са били изследвани 4571 пациенти, е 39 дни. При около 14% от тях са наблюдавани НЛР: повишени серумни нива на трансаминазите, липазата, амилазата, билирубина, алкалната фосфатаза, LDH; тахикардия; анемия, тромбоцитемия; синкоп, главоболие; обстипация, диария, абдоминална болка, повръщане, ксеростомия; хиперкреатининемия; сърбеж, обрив, уртикария; ранева секреция; кървене (вкл. хематом), мелена, хематурия, хемоптое, епистаксис; хиотензия; фебрилитет. НЛР са по-чести и по-тежки при пациенти с повишен хеморагичен риск – неконтролирана тежка АХ, активни язви на СЧТ, съдова ретинопатия, вътречерепни хеморагии в близкото минало, нарушения на хемостазата (придобити или вродени), скорошна операция на главния или гръбначния мозък или на очите. Не съществува антидот на rivaroxaban. При предозиране може да се използва активен въглен за намаляване на чревната резорбция. В случай на хеморагия се препоръчва отлагане на следващия прием или дори прекратяване на лечението с препарата, механична компресия, хирургична интервенция, обем-заместващи вливания, кръвопреливане.
